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EFFETS PHYSIOLOGIQUES ET PSYCHOLOGIQUES DU CANNABIS: EXAMEN DES CONCLUSIONS DES TRAVAUX DE RECHERCHE

PRÉPARÉ POUR LE COMITÉ SPÉCIAL DU SÉNAT SUR LES DROGUES ILLICITES

Barbara Buston Wheelock
Bureau du sénateur Eileen Rossiter

Mai 2002


TABLE DES MATIÈRES

I. Cannabis et cannabinoïdes : pharmacologie et toxicologie

        Introduction

I.1 Difficultés d’ordre méthodologique posées par l’évaluation de l’utilisation du cannabis

I.2 Le cannabis dans l’organisme

Absorption, métabolisme et excrétion
Pharmacodynamique
Effets aigus du cannabis
Effets aigus du cannabis sur le système nerveux central
Effets secondaires aigus et toxicité du cannabis
Rapports entre la concentration plasmatique et le degré d’intoxication
Effets de la consommation chronique de cannabis

II. Effets physiologiques du cannabis

II.1 Effets du cannabis sur l’appareil respiratoire

La fumée du cannabis – Effets cellulaires, bronchiques et pulmonaires
Bronchite et obstruction des voies aériennes
Effet carcinogène

II.2 Effets psychomoteurs et conduite d’un véhicule

II.3 Effets génétiques et effets sur la reproduction et la grossesse

Grossesse
Hormones sexuelles

II. 4 Effets sur le système immunitaire

III. Effets psychologiques du cannabis

III.1 Effets sur le comportement humain et les fonctions du système nerveux central

Le cannabis et le cerveau
Effets cognitifs
Effets du cannabis sur la mémoire
Effets du cannabis sur l’appétit
Syndrome amotivationnel

III.2 Dépendance et tolérance

III.3 Troubles psychotiques


I. Cannabis et cannabinoïdes : pharmacologie et toxicologie

Une approche exhaustive détaillée a été adoptée dans le présent travail, puisqu’il est essentiel de bien comprendre les effets complexes du cannabis pour aborder le sujet de façon objective et qu’il n’existe guère de documentation spécialisée résumant les divers aspects décrits ci‑après.

Introduction

 

Cannabis sativa est une plante verte à fleurs dioïques (qui a les fleurs mâles et les fleurs femelles sur des pieds séparés) présentant des feuilles caractéristiques opposées, en forme de lance et comportant généralement sept doigts. Cultivés dans un sol sec, sablonneux et légèrement alcalin, les plants peuvent atteindre une hauteur de plus de sept mètres. Des brins glandulaires se développent généralement sur les fleurs femelles, qui sécrètent une résine. Les plants femelles sont plus importants que les plants mâles aux fins commerciales : leurs fibres sont plus épaisses, ils forment des graines nutritives et comportent le principe psychoactif tétrahydrocannabinol (THC), qui constitue le produit convoité par les producteurs de marijuana et de haschisch.

 

Contrairement à la majorité des substances consommées dans notre culture occidentale en vue d’obtenir une intoxication, le cannabis n’est pas une substance simple et comporte un grand nombre de composés différents; plus de 420 ont été caractérisés jusqu’ici. Les cannabinoïdes, qui représentent plus de 60 composés, constituent la classe la plus importante comportant le principe actif responsable des effets psychotropes de la plante, soit le delta‑9‑tétrahydrocannabinol (appelé ci‑après delta‑9‑THC ou THC).

Le tétrahydrocannabinol est le principal ingrédient actif du cannabis. La marijuana a généralement une teneur en THC qui se situe entre 1 et 15 pour 100, contre 3 et 6 pour 100 pour le haschisch. Il y a également des huiles de haschisch et de marijuana. Elles ont une concentration plus élevée d’ingrédients actifs, notamment le tétrahydrocannabinol, et leur concentration varie généralement entre 30 et 50 pour 100. Le cannabis appartient à la classe des psychotropes, qui agissent sur le psychisme et provoquent des changements dans les fonctions mentales. Le cannabis fait partie du groupe d’agents psychotropes appelés drogues psychodysleptiques ou hallucinogènes[1].

 

De façon générale, non seulement les graines, mais toutes les parties de la plante Cannabis sativa comportent des cannabinoïdes, même si les quantités varient selon la partie. La résine sécrétée par les brins glandulaires femelles peut comporter jusqu'à 90 pour 100 de cannabinoïdes, les bractées des fleurs et les fruits en contiennent en moyenne de 3 à 6 pour 100, et les feuilles n’en comportent que de 1 à 3 pour 100[2].

 

Les produits du cannabis les plus importants pour le commerce de la drogue sont la marijuana et le haschisch. La marijuana est composée de toutes les parties asséchées de la plante. Elle est vendue en vrac ou sous forme pressée, et comporte jusqu’à 2 pour 100 de THC. La teneur en THC est concentrée (jusqu’à 6 pour 100) si seuls les pétioles fleuris des plantes femelles sont consommés. Le haschisch est une forme particulièrement résineuse du cannabis, et le haschisch de bonne qualité comporte entre 10 et 20 pour 100 de THC[3]. La teneur en THC des plants de cannabis peut être accrue grâce à une reproduction sélective et dans des conditions optimales de croissance. Le type « sinsemilla » de marijuana, par exemple, avait une teneur en THC de 1 pour 100 dans les années 1960, contre 8,5 pour 100 au début des années 1980, et entre 17 et 22 pour 100 dans les années 1990[4].

 

Il y a deux principaux modes d’ingestion du cannabis : par inhalation, c’est‑à‑dire dans les poumons, et par voie orale. La marijuana et le haschisch peuvent être inhalés. Le haschisch peut également être apprêté dans des biscuits ou des gâteaux. La différence entre ces deux modes d’ingestion est observée lors de l’apparition des effets de la drogue, qui sont ressentis plus rapidement lorsqu’elle est inhalée.

 

Au cours des années 1960, le Dr Rafael Mechoulam a isolé et identifié les cannabinoïdes et le principal produit chimique cannabinoïde dans les plants de marijuana : le delta‑9‑THC[5]. La structure du tétrahydrocannabinol (THC), soit le principal agent psychoactif du cannabis, a été établie et le composé pur a été synthétisé, offrant ainsi pour la première fois la possibilité de réaliser des études chimiques et pharmacologiques rigoureuses. Environ 20 ans plus tard, vers la fin des années 1980, Allyn Howlett, chercheur de St. Louis, a caractérisé un récepteur du THC qui constitue l’un des éléments de la surface des cellules cérébrales auquel le THC se lie.

La drogue agit en s’insérant dans un système structurel et fonctionnel préexistant. Plus de 30 ans après la caractérisation du THC par le Dr Mechoulam, un chercheur collaborant avec lui, William Devane, a déterminé une substance chimique cérébrale, soit l’anandamide (composé chimique synthétisé par l’organisme), qui se lie au récepteur des cannabinoïdes et entraîne des changements qualitativement semblables à ceux provoqués par le THC.

 

Ces études, la détermination chimique des cannabinoïdes, et la détermination et la caractérisation du récepteur qui se lie à ce produit ont permis de mieux comprendre le système cannabinoïde dans le cerveau des mammifères. La découverte de cet antagoniste a complété les conditions de base nécessaires pour un système récepteur tout en fournissant un instrument précieux pour la détermination du rôle fonctionnel des cannabinoïdes dans le système nerveux central. Les récepteurs cannabinoïdes sont largement distribués dans le cerveau et leur activation provoque un certain nombre d’effets.

 

Le système d’activation pourrait être décrit plus précisément comme un système de modulation plutôt qu’un système effecteur. Dans certaines cellules du système nerveux central, la liaison au récepteur cannabinoïde modifie un système préétabli de transfert d’énergie dans la cellule, qui entraîne une réaction cellulaire réduite par rapport à l’activation habituelle provoquée par d’autres neurotransmetteurs comme la noradrénaline et l’acétylcholine. Autrement dit, le système cannabinoïde peut très souvent entraver le fonctionnement des cellules. Il s’agit d’un modulateur réducteur qui modifie les réactions cellulaires et diminue souvent la réponse que présentent normalement les cellules par rapport à d’autres produits chimiques.

 

Le système cannabinoïde peut moduler un grand nombre de processus physiologiques humains qui peuvent se rapporter à la formulation de la mémoire, aux réactions face à la douleur et à d’autres stimuli importants, à la modification du mouvement, surtout en ce qui a trait au tonus musculaire, et à la régulation de l’appétit. Les agents thérapeutiques cannabinoïdes futurs, suivant le modèle pharmacologique occidental, feront vraisemblablement appel à un mode d’administration du THC autre que le fait de fumer de la marijuana brute. Il y a actuellement des études expérimentales en cours sur l’inhalation de THC pur.

 

I.1 Difficultés d’ordre méthodologique posées par l’évaluation de l’utilisation du cannabis

Il est difficile d’établir des inférences causales à propos des effets nocifs aigus et chroniques sur la santé et des effets psychologiques du cannabis. Les effets aigus sur la santé sont présumés être ceux qui apparaissent peu après la prise d’une dose unique ou quelques utilisations occasionnelles. Les effets chroniques sur la santé sont définis comme étant ceux qui apparaissent après un certain nombre d’années ou quelques dizaines d’années. Wayne Hall, dans son étude intitulée « A simplified logic of causal reference »[6], indique que les critères permettant d’établir une inférence causale nécessitent qu’un certain nombre de conditions soient remplies : il doit y avoir des signes d’une association entre la consommation de cannabis et les effets nocifs sur la santé, cette association ne doit vraisemblablement pas être fortuite, la consommation de cannabis doit clairement avoir précédé les conséquences pour la santé, et on doit pouvoir exclure toute autre explication plausible de l’association. Il est souvent difficile de satisfaire à tous ces critères, plus particulièrement touchant les effets de la consommation chronique de cannabis.

 

Les inférences causales à propos des effets nocifs du cannabis sur la santé sont plus difficiles à établir en raison des facteurs suivants : il n’y a pas d’étude valable sur l’association entre le cannabis et les incidences sur la santé; il est difficile de choisir entre des explications également plausibles des associations en raison d’obstacles éthiques ou pratiques qui entravent la réalisation d’études expérimentales; enfin, en cas de conclusion nulle, il est difficile de déterminer s’il s’agit d’une preuve raisonnable de l’absence d’effet ou s’il s’agit tout simplement d’une absence de preuve.

 

Malgré un certain biais d’échantillonnage et un biais dans les réponses lors des sondages sur la consommation de drogues, qui se traduisent généralement par des sous‑déclarations ou des sous‑estimations, l’indice de validité des mesures autodéclarées sur l’utilisation de drogues, dans les études dont la méthodologie est soignée, est très élevé[7]. De plus, quelles que soient les distorsions donnant lieu à une sous‑évaluation de l’utilisation du cannabis, elles sont probablement assez uniformes en fonction du temps, aussi leur incidence sur l’estimation des tendances est-elle moins préoccupante[8].

 

Au plan de l’importance des risques pour la santé découlant du cannabis, très peu des effets du cannabis susceptibles d’être importants, notamment ses effets sur les systèmes immunitaires et l’appareil respiratoire, ont fait l’objet d’une étude épidémiologique pouvant fournir une estimation quantitative des risques.

 

I.2 Le cannabis dans l’organisme

Absorption, métabolisme et excrétion

Le cannabis est généralement fumé sous forme de « joint », constitué d’un mélange variable de haschisch (ou marijuana) et de tabac. La dose dépend de l’effet souhaité (généralement, une cigarette comporte 2 pour 100 de THC). Le principe actif est absorbé très rapidement par les voies respiratoires et les poumons, le délai d’action n’étant que de quelques minutes. L’effet maximum est atteint après 15 minutes, s’atténue progressivement après 30 à 60 minutes et est pratiquement disparu après deux ou trois heures[9]. La biodisponibilité (proportion de la substance active dans l’organisme) dépend largement de la technique du fumeur et varie entre 10 et 25 pour 100 (maximum de 56 pour 100).

 

Le THC est absorbé beaucoup plus lentement par l’organisme après consommation orale (sous forme solide ou liquide) et présente une biodisponibilité plus faible de 4 à 12 pour 100 en raison d’une mauvaise absorption, du catabolisme (dégradation en substances plus simples) dans le foie et du fait que les acides tétrahydrocannabinolidiques inactifs dans les produits naturels du cannabis ne peuvent être transformés en delta‑9‑THC psychoactif qu’après avoir été chauffés, comme cela se produit lorsqu’ils sont fumés[10]. Contrairement à l’absorption par les voies respiratoires, qui permet d’obtenir un pic plasmatique de THC pendant que le produit est fumé, la concentration plasmatique s’accroît constamment au cours d’une période de quatre à six heures lorsque le cannabis est ingéré. L’état d’intoxication est atteint plus lentement et présente une qualité différente.

 

La grande solubilité du delta‑9‑THC et de son métabolite actif (11‑OH‑delta‑9‑THC) dans les tissus adipeux signifie que ces produits sont presque entièrement liés à des protéines dans le plasma, qu’ils traversent facilement la barrière hémato‑encéphalique et qu’ils ne sont éliminés que lentement des tissus contenant des lipides. En raison de cette élimination lente, ces substances ont une demi‑vie biologique d’une journée[11]. D’autres auteurs ont indiqué une demi‑vie variant entre trois à cinq jours[12]. Ces substances semblent être métabolisées deux fois plus rapidement chez les utilisateurs chroniques de cannabis, par rapport aux nouveaux utilisateurs[13],[14].

Les cannabinoïdes sont métabolisés rapidement dans le foie. Jusqu’ici, quelque 80 métabolites distincts, principalement inactifs, ont été identifiés[15]. Aucune différence métabolique majeure n’a été observée entre les consommateurs masculins et féminins de cannabis[16].

 

Il y a un certain nombre d’aspects pharmacocinétiques du THC qui ont une incidence sur les effets du cannabis, mais ces facteurs sont souvent mal compris. Le THC est métabolisé et transformé en métabolite actif 11‑OH‑delta‑9‑THC, mais ce phénomène n’a probablement pas d’influence sur les effets pharmacologiques du THC, étant donné que ce produit est converti en son métabolite actif correspondant, qui est inactif. C’est ce dernier métabolite qui sert de principal marqueur urinaire pour la détection de la consommation de cannabis. Il a été établi que le THC peut se déposer dans le tissu adipeux et y demeurer pendant longtemps après la consommation[17], [18]. Toutefois, rien n’indique que le THC a des effets nuisibles lorsqu’il est présent dans le tissu ou pendant qu’il en est lentement éliminé. Même si les principaux effets psychoactifs du cannabis sont attribués au THC, il n’y a aucune relation linéaire entre les concentrations sanguines et les effets pharmacologiques en fonction du temps, ce qui empêche de prévoir la déficience engendrée par le cannabis selon les concentrations sanguines de THC.

 

Immédiatement après la consommation de cannabis par inhalation, des concentrations élevées de delta‑9‑THC se retrouvent dans le sang et sont distribuées dans les tissus.

Les effets physiologiques et psychiques du cannabis s’accroissent pendant cette phase de distribution, mais ils peuvent parfois atteindre un sommet lorsque les concentrations sanguines de delta‑9‑THC diminuent. Lorsque l’équilibre est atteint entre les concentrations cérébrale et sanguine (environ 45 minutes après la consommation), une relation linéaire apparaît entre les concentrations sanguines et les effets pharmacologiques. Des modèles mathématiques élaborés récemment permettent d’interpréter la relation entre les concentrations de delta‑9‑THC et de métabolites dans le sang et les effets produits par la drogue, et d’estimer également le temps écoulé depuis la consommation de cannabis[19].

 

Pharmacodynamique

Tel qu’indiqué plus haut, la réalisation de recherches portant directement sur le mode d’action du cannabis était impossible avant 1964[20], année où le delta‑9‑THC a été isolé et sa structure établie. Il est alors devenu possible d’élaborer des substances ayant une action semblable à celle du THC, dont certaines étaient très puissantes. Au cours des années 1980, divers travaux scientifiques ont permis d’éliminer les doutes existants à propos de la présence de récepteurs particuliers pour le cannabis[21], [22], [23], [24], [25].

Un récepteur cannabinoïde (CB1) situé principalement dans le cervelet, l’hippocampe et le cortex cérébral a finalement été découvert et cloné en 1990[26]. Un autre récepteur périphérique (CB2) a été découvert dans certaines parties du système immunitaire (p. ex. la rate) en 1993[27]. Les recherches réalisées jusqu’ici sembleraient confirmer que ces récepteurs peuvent agir sur les processus neurophysiologiques dans le cerveau[28]. D’autres recherches permettront de déterminer dans quelle mesure des processus de ce type faisant appel à des récepteurs cannabinoïdes sont reliés aux effets complexes du cannabis chez les êtres humains.

 

En 1992, le ligand (substance de liaison) endogène anandamide a été découvert. Il semble être synthétisé et libéré au besoin[29], [30], [31]. La découverte des récepteurs cannabinoïdes (ligands endogènes) et l’élaboration d’agonistes et d’antagonistes particuliers dans le passé et à l’avenir apportent une contribution majeure à la compréhension scientifique des effets du cannabis, du rôle neurophysiologique joué par ces récepteurs et des incidences possibles sur le cerveau humain et ses fonctions dans le contexte de la consommation chronique de cannabis. De nouvelles données permettront peut‑être d’élaborer un principe actif qui soit très efficace au plan thérapeutique tout en n’ayant aucune propriété psychoactive.

 

Effets aigus du cannabis

Les effets aigus de la consommation de cannabis sont un état de conscience altéré qui se caractérise par une euphorie et un état de relaxation légers, des modifications perceptuelles, notamment une distorsion temporelle, et l’intensification des expériences sensorielles ordinaires, par exemple celles associées au fait de manger, de regarder un film et d’écouter de la musique[32]. Lorsque le cannabis est consommé dans un contexte social, ses effets peuvent comprendre une hilarité contagieuse et une plus grande loquacité. Il y a également des effets cognitifs prononcés, notamment une atteinte de la mémoire à court terme et un relâchement des associations, ce qui permet au consommateur de s’adonner à des rêveries et à des fantasmes agréables. La motricité et le temps de réaction sont également modifiés, ce qui perturbe souvent diverses formes d’activités exigeant de la dextérité[33].

 

Effets aigus du cannabis sur le système nerveux central

L’effet psychotrope (qui agit sur le système nerveux central et la psyché) du cannabis est l’une des raisons pour lesquelles les produits du cannabis sont aussi largement utilisés. Tel qu’indiqué plus haut, le cannabis commence à agir de façon plus rapide et plus intense lorsqu’il est fumé, et l’intoxication persiste moins longtemps que si le produit est absorbé par le système digestif. L’effet du cannabis dépend non seulement de sa composition, de la dose et du mode de consommation, mais également en grande partie de l’humeur du consommateur, de ses attentes, du climat et du contexte. Ces facteurs expliquent pourquoi l’altération de l’état de conscience, qui peut en fait être une intoxication prononcée, est ressentie de façon très différente par chaque personne. À dose faible ou modérée, le cannabis produit principalement un effet plaisant d’euphorie et de détente, parfois même avec des éléments de rêve, qui peut s’accompagner d’une intensification ou d’une altération des sens[34]. La sensation du temps est modifiée de façon marquée, et les périodes de temps sont perçues comme beaucoup plus longues qu’elles ne le sont en réalité. La mémoire à court terme est atteinte[35], même si la mémoire des connaissances déjà acquises n’est que très peu touchée ou reste intacte. On ne sait pas si d’autres fonctions supérieures du cerveau, par exemple l’organisation et l’intégration des données complexes, sont modifiées[36].

 

Des doses élevées entraînent une réduction générale de la spontanéité, de la motivation et de la participation au milieu ambiant. De l’anxiété, un état de confusion, des sentiments d’agressivité, des (pseudo) hallucinations, des nausées et des vomissements ont été signalés, mais ces sensations n’apparaissent généralement pas. Elles peuvent cependant être éprouvées même par les consommateurs d’expérience[37][38]. Au fur et à mesure que les effets du THC disparaissent, la personne devient souvent somnolente et fatiguée, mais il n’y a pas de « gueule de bois » comparable aux conséquences d’une consommation importante d’alcool.

 

Effets secondaires aigus et toxicité du cannabis

Les effets physiologiques observés immédiatement après la consommation sont un rougissement de la conjonctive de l’œil, une baisse de la température corporelle, un assèchement de la bouche et de la gorge, de la faim, une légère élévation du rythme cardiaque et de la tension artérielle en position couchée, ainsi qu’une chute du rythme cardiaque et de la tension artérielle en position debout[39], [40], [41], [42].

 

Les pulsations cardiaques peuvent s’accroître de 20 à 50 pour 100 par rapport à la valeur de base[43], [44]. Cette tachycardie survient de quelques minutes à un quart d’heure après la consommation et peut persister pendant trois heures. Chez les jeunes utilisateurs en bonne santé, ces effets cardio‑vasculaires sont peu susceptibles de présenter une importance clinique en raison de la tolérance qui se développe par rapport aux effets du THC et du fait que les cœurs jeunes en bonne santé ne sont soumis qu’à un stress léger[45].

 

La toxicité aiguë du cannabis est généralement considérée comme faible. Si la dose de cannabis létale chez des singes rhésus est extrapolée aux êtres humains, une personne devrait fumer 100 grammes de haschisch pour obtenir le même effet. Aucun décès humain n’a jamais été signalé dans la documentation médicale du monde entier en rapport avec une intoxication aiguë au cannabis.

 

La dose létale s’accroît également au fur et à mesure que l’on monte dans l’arbre phylogénétique évolutionnaire, ce qui indique par extrapolation que la dose létale chez les êtres humains ne pourrait facilement être obtenue en fumant ou en ingérant la drogue[46]. Cette caractéristique distingue le cannabis des autres drogues dont on peut faire un usage abusif, car ces dernières sont presque toutes létales à dose élevée. Malheureusement, cette caractéristique est souvent évoquée pour présenter le cannabis comme une drogue sans danger, ce qui implique que ce produit peut être consommé sans effets nuisibles. En fait, la majorité des problèmes découlant d’un abus de cannabis peuvent être attribués à la perturbation de la vie productive normale plutôt qu’au décès.

 

La consommation à dose élevée des produits du cannabis peut entraîner des états psychotiques qui se manifestent sous la forme d’une association de symptômes affectifs, notamment des fluctuations de l’humeur, un état de désorientation apparenté à la schizophrénie, ainsi qu’une dépression, de l’anxiété, des hallucinations visuelles et auditives et une manie délirante de persécution. Les réactions de panique s’expliquent souvent par la crainte de perdre la maîtrise de ses facultés mentales[47], [48]. Le traitement de ces états consiste souvent simplement à rassurer la personne. Un traitement médicamenteux n’est généralement pas nécessaire, étant donné que les effets calmants de la drogue transparaissent davantage au fur et à mesure que l’intoxication s’atténue[49][50].

 

Pour évaluer l’importance des effets négatifs potentiels du cannabis, mentionnés plus haut, on ne doit pas oublier que des effets analogues peuvent également apparaître chez les patients qui consomment un grand nombre des médicaments psychoactifs prescrits aujourd’hui.

 

Rapports entre la concentration plasmatique et le degré d’intoxication

Un certain nombre d’études ont tenté d’établir une corrélation entre les concentrations plasmatiques de delta‑9‑THC et ses métabolites et les effets psychoactifs du cannabis, en vue de déduire l’ampleur de l’état d’intoxication ou d’établir le moment de la dernière consommation de cannabis. Toutefois, cette corrélation est beaucoup plus difficile à établir qu’avec l’alcool, en raison des nombreux facteurs qui modifient l’action pharmacologique du cannabis. Les pics plasmatiques ne correspondent pas au point maximal d’intoxication lorsque le cannabis est inhalé (fumé), injecté par voie intraveineuse ou ingéré (aliments ou boissons)[51]. Des modèles mathématiques plus récents sembleraient permettre une évaluation plus précise du temps écoulé depuis la dernière consommation de cannabis[52]

 

Effets de la consommation chronique de cannabis

Comme le souligne la Swiss Federal Commission for Drug Issues (EKDF) dans son rapport de 1999 sur le cannabis, les opinions diffèrent, dans certains cas largement, sur les effets d’une consommation chronique de cannabis, et les résultats des recherches réalisées jusqu’ici laissent place à des hypothèses et à des spéculations. Il semble pratiquement impossible de mettre en évidence des effets provoqués uniquement par le cannabis. Il est difficile de faire des extrapolations à partir des études animales, dont certaines font appel à des doses élevées de substance pure et dont la durée est trop courte pour être comparée à l’utilisation chronique de cannabis par les êtres humains. Même lors d’essais cliniques faisant appel à des utilisateurs chroniques de cannabis, les résultats sont faussés, par exemple si les sujets étudiés ont consommé de l’alcool et du tabac pendant la même période. C’est pourquoi il est impossible d’attribuer les résultats avec un certain degré de certitude uniquement au cannabis. De plus, le nombre d’autres causes possibles pouvant expliquer les effets observés s’accroît avec la durée de l’utilisation[53]

 

Le United Nations Office for Drug Control and Crime Prevention (ODCCP) signalait dans un document de 1999 touchant les effets sur la santé du cannabis[54] que les principaux effets physiologiques et psychologiques d’une utilisation importante et chronique de cannabis, plus particulièrement une consommation quotidienne étalée sur plusieurs années, restent incertains. Les principaux effets nuisibles possibles sont des troubles respiratoires, une dépendance à l’égard du cannabis et une atteinte cognitive difficile à établir. Les troubles respiratoires sont ceux associés au fait de fumer à titre de méthode d’administration, par exemple une bronchite chronique. Il y a également certains signes indiquant que les fumeurs de cannabis présentent des transformations histopathologiques (atteinte tissulaire) qui peuvent être des précurseurs du développement d’une tumeur maligne. Le syndrome de dépendance au cannabis se caractérise par une incapacité à s’abstenir de faire usage de cannabis ou à contrôler sa consommation de cette drogue. Les formes plus subtiles de déficit cognitif touchent l’attention et la mémoire, persistent pendant que l’utilisateur reste intoxiqué de façon chronique, et peuvent ou non être réversibles après une abstinence prolongée de cannabis.

 

II. Effets physiologiques du cannabis

II.1 Effets du cannabis sur l’appareil respiratoire

La fumée du cannabis – Effets cellulaires, bronchiques et pulmonaires

L’étude des effets chroniques du cannabis est difficile à réaliser, et on connaît beaucoup moins les effets à long terme du cannabis que les conséquences d’une exposition aiguë. Lorsque des personnes non tolérantes fument du cannabis, les effets physiologiques et comportementaux apparaissent rapidement. Huestis et ses collègues[55] ont constaté que les sujets présentaient une augmentation moyenne du rythme cardiaque de 46,0 ± 18,6 et de 55,8 ± 22,2 pulsations cardiaques par minute, par rapport aux valeurs de base, après avoir fumé une seule cigarette comportant 1,75 pour 100 ou 3,55 pour 100 de THC respectivement. Les effets de pointe sont survenus 17,4 ± 4,8 et 13,8 ± 4,2 minutes après la première inhalation d’une cigarette à faible ou à forte dose. Les effets maximaux ont été enregistrés de quatre à six minutes après la dernière bouffée de fumée de cannabis.

 

Même si le cannabis comporte plus de 60 cannabinoïdes, le principal ingrédient actif, le delta‑9‑THC, semble principalement responsable de ses effets psychoactifs[56]. La molécule de THC est une substance neutre et lipophile (présentant une affinité pour le tissu adipeux) qui traverse directement les membranes alvéolaires lorsque le cannabis est fumé, ce qui entraîne sa présence presque instantanée dans le sang et sa distribution dans les tissus.

 

Dans leur examen de la documentation scientifique, les auteurs John P. Morgan et Lynn Zimmer font observer que les recherches récentes indiquent qu’une consommation modérée par inhalation de cannabis semble présenter des dangers minimes pour les poumons[57]. Tout comme la fumée du tabac, la fumée du cannabis comporte un certain nombre de produits irritants et carcinogènes. Comme les utilisateurs de cannabis fument généralement beaucoup moins souvent que les fumeurs de tabac et qu’ils inhalent avec le temps beaucoup moins de fumée, les risques de dommages pulmonaires graves devraient être plus faibles chez les fumeurs de cannabis[58]. Les auteurs soulignent qu’aucun cas de cancer du poumon relié uniquement au cannabis n’a été signalé. Toutefois, comme les chercheurs ont mis en évidence des altérations précancéreuses dans des cellules pulmonaires prélevées chez de gros utilisateurs de cannabis, la possibilité d’un cancer du poumon provoqué par le cannabis ne peut être exclue[59]. Contrairement aux gros fumeurs de tabac, les gros fumeurs de cannabis ne présentent aucune obstruction des petites voies aériennes des poumons, ce qui indique que le fait de fumer du cannabis ne devrait pas provoquer d’emphysème.

 

À l’exception de leurs ingrédients actifs, soit la nicotine pour le tabac et plus de 60 cannabinoïdes pour le cannabis, la fumée du tabac et celle du cannabis sont semblables[60]. La fumée du cannabis comporte cependant beaucoup plus de matières particulaires et peut contenir une plus grande quantité de certains carcinogènes (p. ex., benzopyrène) que la fumée du tabac[61], [62]. Les produits du goudron de la fumée de cannabis comportent environ 50 pour 100 plus de certains carcinogènes par rapport à une quantité comparable de tabac non filtré[63]. Les symptômes respiratoires indésirables sont notamment une toux chronique, la production de flegme, une respiration sifflante et des épisodes de bronchite. Toutefois, les personnes ne fumant que du cannabis signalent un moins grand nombre de ces symptômes que celles qui fument du tabac[64], [65]. L’examen des dossiers du Kaiser Permanente Medical Care Program a révélé que les personnes qui fumaient tous les jours du cannabis et ne fumaient pas de tabac n’étaient que légèrement plus nombreuses que les non‑fumeurs à fréquenter une clinique externe en raison d’un trouble respiratoire. Au cours d’une période de six ans, 36 pour 100 des consommateurs quotidiens de cannabis se sont fait traiter pour un rhume, une grippe et une bronchite. Le taux chez les non‑fumeurs était légèrement plus faible, soit 33 pour 100[66].

 

Malgré le caractère raisonnable de l’hypothèse, il s’est révélé difficile d’étudier la contribution d’une consommation importante de cannabis aux pathologies du système respiratoire[67]. Il a été établi que le tabac provoque des maladies comme la bronchite, l’emphysème et diverses formes de cancer touchant le poumon, la cavité buccale, la trachée et l’œsophage[68]. Il est non seulement difficile de distinguer les effets de la fumée du cannabis et du tabac chez les personnes qui fument ces deux produits, mais au plan de l’exposition récente et pendant toute la vie, les variations touchant la qualité et l’activité de la substance rendent difficile l’examen des risques à long terme d’apparition de divers troubles respiratoires. De plus, la longue période de latence entre l’exposition et l’apparition de la maladie dépasse en fait la période écoulée depuis que la consommation de cannabis par inhalation s’est répandue dans les sociétés occidentales.

 

Bronchite et obstruction des voies aériennes

Les données les plus convaincantes indiquant que l’utilisation chronique de cannabis peut contribuer à l’atteinte de la fonction respiratoire et à l’apparition de symptômes de trouble respiratoire proviennent d’une série d’études prospectives contrôlées réalisées par D.P. Tashkin et ses collègues depuis le milieu des années 1970.

 

Ces études ont révélé que la prévalence des symptômes bronchitiques de toux, de crachats et de respiration sifflante est plus élevée chez tous les types de fumeurs que chez les non‑fumeurs, et que la fumée du cannabis et celle du tabac contribuaient à exacerber ces symptômes. Ces auteurs ont également indiqué que les sujets qui fumaient présentaient des anomalies histopathologiques (atteinte tissulaire) plus courantes et plus graves que les non‑fumeurs.

 

Bloom et al.[69] ont signalé une étude épidémiologique transversale qui confirmait largement les conclusions de Tashkin et de ses collègues. Il y avait des différences moyennes au plan du volume expiratoire maximum et de la capacité vitale, les personnes n’ayant jamais fumé présentant la meilleure fonction pulmonaire, suivies des consommateurs actuels de tabac, des non‑consommateurs actuels de tabac et des consommateurs actuels de cigarettes de tabac et d’un autre produit. Le fait de fumer un autre produit que le tabac seulement entraînait un effet plus important sur tous les indices de débit que le fait de fumer du tabac seulement, et les effets des deux types de fumée étaient additifs.

 

En 1997, Tashkin et al., après avoir étudié les taux de déclin de la fonction respiratoire sur huit ans chez des consommateurs de cannabis et de tabac, ont souligné que les fumeurs de tabac présentaient le déclin le plus important de la fonction respiratoire. Le taux de déclin chez les fumeurs de cannabis seulement n’était pas différent de celui des non‑fumeurs. Ce résultat est tout à fait opposé à celui d’une étude de suivi de la cohorte Tucson[70], qui a révélé un taux de déclin de la fonction respiratoire plus important chez les fumeurs de cannabis seulement que chez les fumeurs de tabac, ainsi que des effets additifs pour la fumée du tabac et du cannabis. Les études de Tashkin et al. et de Bloom et al. concordent et montrent toutes deux que le fait de fumer du cannabis de façon chronique accroît la prévalence des symptômes bronchitiques, mais elles présentent des conclusions différentes à propos du taux de déclin de la fonction respiratoire chez les fumeurs de cannabis.

 

Pour tous les troubles reliés à l’habitude de fumer, le facteur le plus important est la dose de fumée inhalée au fil du temps[71]. Des chercheurs de l’UCLA ont décelé des modifications précancéreuses dans des cellules bronchiques prélevées chez de gros fumeurs de cannabis ayant une consommation prolongée[72]. D’autres chercheurs ont mis en évidence une pathologie cellulaire plus importante chez les personnes qui fumaient du cannabis et du tabac par rapport à celles qui ne fumaient que l’un des deux produits[73]. Il est possible que les personnes qui fument de grandes quantités de cannabis et de tabac soient exposées à des risques accrus de cancer du poumon.

 

La majorité des personnes qui fument du cannabis fument beaucoup moins que celles qui ont fait l’objet de l’étude de l’UCLA et n’inhalent probablement pas de fumée en quantité suffisante pour présenter une atteinte pulmonaire grave. En 1994, chez des adultes américains ayant déclaré avoir consommé du cannabis au cours de l’année écoulée, près de la moitié ont indiqué qu’ils n’en avaient pas consommé du tout au cours du dernier mois. Chez les personnes ayant consommé du cannabis au cours du dernier mois, 55 pour 100 déclaraient l’avoir fait à quatre reprises ou moins. Seuls 0,8 pour 100 des Américains déclaraient faire usage de cannabis tous les jours ou presque tous les jours[74].

 

Les utilisateurs fréquents de cannabis qui consomment beaucoup pourraient réduire les risques pulmonaires auxquels ils sont exposés en fumant du cannabis ayant une plus forte activité, susceptible de produire les effets psychoactifs recherchés avec une quantité réduite de fumée. Une étude visant à déterminer si l’inhalation de la fumée de cannabis par le biais d’une pipe à eau permettrait de réduire l’absorption de goudron et de matières particulaires a conclu que cette hypothèse était fausse[75]. En outre, les gros fumeurs inhalent souvent le cannabis en profondeur et retiennent leur respiration, ce qui accroît le dépôt de matières dangereuses dans les poumons mais n’augmente guère les effets psychoactifs, voire pas du tout[76].

 

Dans son rapport de 1999 à l’intention du U.S. White House Office of National Drug Control Policy, l’Institute of Medicine a examiné les données scientifiques disponibles en vue d’évaluer les avantages et les risques possibles pour la santé du cannabis et de ses constituants cannabinoïdes. Sur la question de la fumée du cannabis, le rapport intitulé « Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base » a conclu que l’habitude chronique de fumer du cannabis pouvait entraîner une bronchite aiguë et chronique ainsi que des anomalies microscopiques étendues, dont certaines pouvaient être précancéreuses, dans les cellules qui tapissent les voies aériennes bronchiques[77]. Ces symptômes respiratoires sont semblables à ceux qu’éprouvent les fumeurs de tabac, et l’association de la fumée du cannabis et de celle du tabac augmente ces effets. Le rapport faisait observer qu’à ce moment-là, il n’avait pas été établi si le fait de fumer du cannabis de façon chronique entraînait une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), mais qu’il y avait probablement une association[78].

 

Macrophages. Les macrophages alvéolaires sont les principales cellules immuno‑effectrices du poumon et sont surtout responsables de protéger les poumons contre les micro‑organismes infectieux, les corps étrangers inhalés et les cellules tumorales. Ils sont plus nombreux en cas d’inflammation des tissus. Chez un échantillon important de volontaires, les fumeurs habituels de cannabis pouvaient présenter deux fois plus de macrophages alvéolaires que les non‑fumeurs, et les fumeurs de cannabis et de tabac en présentaient encore deux fois plus[79]. L’habitude de fumer du cannabis réduisait aussi la capacité des macrophages alvéolaires de détruire les champignons, les bactéries pathogènes et les cellules cibles tumorales. De plus, la consommation de cannabis par inhalation réduisait la production de cytokines pro‑inflammatoires, qui constituent des régulateurs importants de la fonction des macrophages. Cette diminution reliée au cannabis de la production de cytokines inflammatoires pourrait représenter un mécanisme par lequel les fumeurs de cannabis sont moins en mesure de détruire les champignons, les bactéries ainsi que les cellules tumorales.

 

L’incapacité des macrophages alvéolaires, chez les fumeurs habituels de cannabis sans pathologie apparente, à détruire les champignons, les bactéries et les cellules tumorales et à libérer des cytokines pro‑inflammatoires indique que le cannabis pourrait être un agent immunosuppresseur ayant des effets cliniques significatifs sur les mécanismes de défense de l’hôte.

 

Les travaux réalisés par Tashkin et al. indiquent que la consommation régulière de cannabis réduit la réaction immunitaire respiratoire aux organismes envahissants. De plus, des infections fongiques invasives graves ont été signalées chez des personnes immunodéprimées, notamment des patients atteints du sida. Ces résultats donnent à penser qu’une consommation fréquente et importante de cannabis au cours de périodes prolongées peut provoquer des lésions des voies aériennes, une inflammation pulmonaire et une atteinte des mécanismes pulmonaires de défense contre les infections. Des études épidémiologiques dont les données ont été corrigées en fonction du sexe, de l’âge, de la race, du degré d’instruction et de la consommation d’alcool indiquent que les fumeurs quotidiens de cannabis sont exposés à un risque légèrement accru de troubles respiratoires par rapport aux non‑fumeurs. D’autres études épidémiologiques réalisées chez des sujets infectés par le VIH ont révélé que le cannabis était un facteur de risque important pour l’acquisition de sarcomes opportunistes ou du sarcome de Kaposi.

 

Modifications du tissu bronchique. L’habitude de fumer du cannabis est associée à des changements de la paroi des voies respiratoires chez les humains. Bon nombre de fumeurs de cannabis ou de tabac présentent une rougeur (érythème) et un gonflement (œdème) accrus des tissus des voies aériennes ainsi qu’une sécrétion plus importante de mucus[80]. Chez les fumeurs de cannabis, le nombre et la taille des petits vaisseaux sanguins dans la paroi bronchique sont accrus, un œdème tissulaire est présent et les cellules ciliées normales (qui transportent le mucus vers la bouche grâce à des mouvements ondulatoires rapides) qui tapissent la surface interne de la paroi bronchique sont en grande partie remplacées par des cellules caliciformes sécrétrices de mucus. La surproduction de mucus par le nombre accru de cellules qui en sécrètent, accompagnée par une diminution du nombre de cellules ciliées, fait généralement en sorte que la toux demeure le seul autre mécanisme important permettant d’éliminer le mucus des voies aériennes. Ce phénomène pourrait expliquer la proportion relativement élevée des fumeurs de cannabis qui se plaignent de la production de flegme et d’une toux chronique[81].

 

Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Les chercheurs de l’UCLA signalent que « les fumeurs de marijuana ne seront probablement pas atteints d’emphysème » [82]. Tous les sujets ne fumant que du cannabis qui appartenaient à l’échantillon étaient de gros consommateurs, qui avaient fumé en moyenne trois ou quatre cigarettes de cannabis par jour depuis environ 15 ans. Les chercheurs ont tenté de dépister l’obstruction des petites voies aériennes en mesurant le volume d’air que les sujets pouvaient expulser de leurs poumons en une seconde. Au fil du temps, la majorité des fumeurs de tabac ont présenté une obstruction croissante des petites voies aériennes pulmonaires, contrairement aux gros fumeurs de cannabis. Dans un rapport publié en 1997 présentant leurs dernières constatations, les chercheurs concluent que « contrairement au taux annuel accéléré de déclin de la fonction pulmonaire qui apparaît chez les fumeurs réguliers de tabac ayant un âge comparable… les conclusions de la présente étude n’indiquent pas une association entre l’habitude régulière de fumer de grandes quantités de marijuana et l’apparition d’une maladie pulmonaire obstructive chronique ». Dans ce document, Tashkin et al. signalent également que chez les personnes qui fument du tabac et du cannabis, il n’y avait aucun effet additif d’obstruction des voies aériennes. En fait, les fumeurs des deux substances présentaient une obstruction moindre, probablement parce qu’ils fumaient moins de cigarettes de tabac que ceux qui ne fumaient que du tabac[83]. Une étude récente portant sur 268 fumeurs de cannabis en Australie appuie les constatations de l’UCLA. Après avoir fumé du cannabis sur une base quotidienne ou hebdomadaire pendant en moyenne 19 ans, les utilisateurs de cannabis présentaient une prévalence plus faible d’emphysème et d’asthme que la population en général[84].

 

Il y a cependant des données discordantes quant à l’effet nocif éventuel de la consommation régulière de cannabis sur les petites voies aériennes des poumons. Bloom et ses collaborateurs[85] ont constaté que l’habitude de fumer en moyenne un joint par jour restreignait de façon significative la fonction des petites voies aériennes. Mais Tashkin et ses collaborateurs[86] n’ont pas observé cette atteinte chez de plus gros utilisateurs de cannabis (trois ou quatre joints par jour pendant au moins dix ans), même s’ils ont observé un rétrécissement des grosses voies aériennes centrales. L’exploration fonctionnelle respiratoire réalisée dans le cadre de l’étude de 1987 de Tashkin et al. a révélé une association entre le fait de fumer du cannabis mais non du tabac et une anomalie obstructive des grosses voies aériennes centrales, comme l’indiquent les augmentations anormales de la résistance des voies aériennes et la diminution de la conductance spécifique des voies aériennes.

 

Dans leur étude de longue durée qui comportait des corrections en fonction du déclin de la fonction pulmonaire lié à l’âge (associé à un risque accru d’apparition de MPOC), Tashkin et ses collaborateurs ont mis en évidence un taux accéléré de déclin chez les fumeurs de tabac, mais non chez les fumeurs de cannabis[87]. Ainsi, la question savoir si l’habitude régulière de fumer du cannabis est ou non suffisante pour provoquer une MPOC reste ouverte.

 

Effet carcinogène

Le THC ne semble pas carcinogène. Il n’y a pas de données épidémiologiques ni cliniques agrégées indiquant des taux plus élevés de cancer du poumon chez les personnes qui fument du cannabis. Au laboratoire, dans des boites de pétri, le THC ne provoque pas les modifications cellulaires associées au cancer[88]. Par contre, la fumée du cannabis, comme celle du tabac, le fait[89]. Certains chimistes ont indiqué au cours des années 1970 que, par rapport au tabac, le cannabis comportait des concentrations plus élevées de benzopyrène[90], l’un des produits chimiques provoquant le cancer. D’autres chimistes ont toutefois trouvé une quantité supérieure de benzopyrène dans le tabac[91]. Une forme de fumée ne serait pas en elle‑même plus dangereuse ou plus sûre que l’autre.

Les travaux de Fligiel et al.[92] ont révélé que des altérations histopathologiques qui semblent être des précurseurs de carcinome peuvent être observées dans le tissu pulmonaire des fumeurs chroniques de cannabis. Ces observations ont été corroborées par des études de cas de cancer du tractus aéro‑digestif supérieur chez de jeunes adultes qui avaient été des fumeurs chroniques de cannabis. L’étude portait sur les cas suivants :

 

Ces études de cas soutiennent de façon limitée l’hypothèse selon laquelle le cannabis est une cause des cancers des voies respiratoires supérieures. Aucune de ces études n’a comparé la prévalence du cancer chez les cas par rapport à un échantillon témoin, et l’exposition au cannabis n’a pas été évaluée de façon standardisée, ni dans l’ignorance du statut (cas ou témoin) des sujets – toutes ces méthodes standard permettent de réduire les distorsions dans les études cas‑témoins sur l’étiologie du cancer[96]. L’interprétation est compliquée par le fait qu’un grand nombre de ces patients fumaient également du tabac et consommaient de l’alcool, soit deux facteurs de risque de cancer du tractus aéro‑digestif supérieur, même si l’âge moyen d’apparition du cancer chez les personnes qui fument et boivent est supérieur à 60 ans plutôt qu’inférieur à 40 ans.

 

Néanmoins, il y a un point commun dans ces rapports qui justifie une nouvelle étude visant à comparer la proportion des fumeurs de cannabis chez les patients souffrant d’un cancer du tractus aéro‑digestif supérieur par rapport à des témoins appropriés. Les fumeurs chroniques de cannabis qui ont commencé leur consommation au début des années 1970 atteignent aujourd’hui la période de risque pour ces cancers.

 

Selon les données recueillies jusqu’ici, les conséquences à long terme les plus vraisemblables d’une utilisation importante et prolongée de cannabis ne sembleraient pas trop différentes des risques associés à l’utilisation prolongée de tabac, soit les cancers des voies respiratoires et également certaines autres formes de cancer (notamment le cancer de la vessie, de l’œsophage, de la bouche et de la langue) après distribution des produits individuels de pyrolyse (décomposition chimique) à toutes les régions du corps, par le biais de la circulation sanguine[97].

 

Dans son rapport sur le cannabis publié en 1999, la Swiss Federal Commission for Drug Issues (EKDF) indiquait que le cannabis était probablement la substance la plus largement fumée dans le monde, après le tabac. En plus de la nicotine du tabac et des cannabinoïdes du cannabis, la matière inhalée provenant des deux substances comporte un grand nombre d’autres composés qui irritent les voies respiratoires et peuvent présenter des propriétés carcinogènes (susceptibles de provoquer le cancer)[98].

 

Les effets du tabac et du cannabis sur l’appareil respiratoire ne sont très probablement pas additifs[99], et ne peuvent donc, en d’autres termes, être tout simplement additionnés. Par contre, les personnes qui fument du cannabis inhalent plus profondément que les fumeurs de tabac, ce qui entraîne la pénétration de quatre fois plus de goudron dans les poumons[100]. Une irritation et une inflammation bronchiques, une réduction de l’activité des macrophages et des cellules ciliées (qui rend plus difficile l’élimination des particules dans les poumons) ainsi que des modifications dans le revêtement muqueux du tractus respiratoire ont été observées chez les gros consommateurs de haschisch. De façon générale, les études faisant appel à des personnes qui fumaient depuis longtemps du cannabis ont mis en évidence des dommages à la muqueuse de la trachée et des bronches[101].

 

Le fait de fumer des produits du cannabis semble donc associé à une augmentation du risque de cancer du poumon et des bronches. Toutefois, il est difficile d’évaluer la carcinogénicité du cannabis dans les poumons de façon isolée, étant donné que les fumeurs de haschisch et de marijuana fument généralement aussi la cigarette, sans compter que ces deux produits du cannabis sont généralement fumés de toute façon dans un mélange de tabac[102].

 

Selon Tashkin et al., les études biochimiques, cellulaires, immunologiques, génétiques, tissulaires et animales constituent un fondement biologiquement plausible indiquant que le cannabis peut jouer un rôle dans l’apparition des cancers respiratoires.

 

Il est aujourd’hui bien établi que le THC module la fonction des cellules immunitaires, notamment des lymphocytes, des macrophages et des cellules polymorphonucléaires (PMN)[103]. Presque toutes les fonctions étudiées, depuis la production d’anticorps jusqu’à la phagocytose (destruction de produits nocifs), sont modifiées d’une façon ou d’une autre par cette drogue, plus particulièrement lorsque des modèles in vitro (dans un milieu artificiel en verre, par exemple un tube à essai) sont appliqués.

 

Les conséquences pour la santé de l’immunomodulation induite par le cannabis restent mal établies. Il n’y a que peu d’études faisant appel à des paradigmes animaux ou à des essais chez des êtres humains qui portent sur les effets d’une exposition au cannabis sur la résistance de l’hôte aux bactéries, aux virus et aux tumeurs. Les études qui ont été réalisées dans ce domaine faisaient appel à des doses relativement élevées de cannabinoïdes et ont donc des rapports limités avec l’habitude de fumer du cannabis.

 

II.2 Effets psychomoteurs et conduite d’un véhicule

Le principal effet nuisible du cannabis pourrait découler de son action sur les performances psychomotrices. L’intoxication entraîne des déficiences liées à la dose pour une vaste gamme de fonctions cognitives et comportementales associées à l’exécution d’une tâche exigeant certaines compétences, par exemple la conduite d’une automobile ou l’utilisation de machinerie[104]. Il s’agit notamment d’un temps de réaction plus lent et d’un retard dans le traitement de l’information, d’une coordination perceptivo‑motrice et d’une performance motrice moindres, d’une altération de la mémoire à court terme, de l’attention, de la capacité de détection des signaux et de suivi, ainsi que d’une perception du temps ralentie[105].

 

Les effets négatifs du cannabis sur la réalisation des tâches psychomotrices sont presque toujours liés à la dose[106]. Les effets sont généralement plus importants, plus uniformes et plus persistants lors des tâches plus difficiles qui exigent une attention soutenue. Les effets aigus des doses de cannabis qui sont subjectivement équivalentes ou supérieures à la dose récréative habituelle sur la conduite automobile, dans des simulateurs en laboratoire ou sur les trajets standardisés des écoles de conduite, ressemblent à ceux des doses d’alcool entraînant une alcoolémie se situant entre 0,07 et 0,10 pour 100[107][108][109].

 

L’aspect le plus important est la période pendant laquelle le cannabis est susceptible de réduire les capacités du conducteur après sa consommation. Certaines études ont indiqué que les effets sur le comportement des conducteurs pouvaient être présents pendant une heure après la consommation par inhalation, mais qu’ils ne persistaient pas pendant des périodes prolongées[110]. D’autres études ont conclu que la diminution de la vitesse de réaction et l’altération des perceptions, de la vigilance et de la capacité à traiter l’information signifiaient que le cannabis était susceptible de restreindre l’aptitude à conduire un véhicule pendant une période de deux à quatre heures après la consommation par inhalation (maximum de huit heures)[111], [112], [113], [114].

 

S’il est vrai que le cannabis réduit les performances en laboratoire ou lors de la conduite en contexte de simulation[115], il n’y a aucune donnée indiquant clairement que ces atteintes accroissent les risques d’accident de la circulation. Les études sur les effets du cannabis lors d’essais de conduite réelle sur route ont mis en lumière de légères atteintes[116], [117]. On a émis l’hypothèse que les personnes intoxiquées par le cannabis conduisaient plus lentement, peut‑être parce qu’elles étaient davantage conscientes de leur niveau de déficit psychomoteur que les conducteurs intoxiqués par l’alcool, qui roulent généralement à des vitesses plus élevées[118], [119].

 

Cette incapacité de prouver le rôle direct du cannabis dans les accidents de la route ne permet pas d’exclure cette possibilité. Même si aucune étude épidémiologique contrôlée n’a établi que les utilisateurs de cannabis étaient exposés à des risques accrus d’accidents de la circulation, le rôle du cannabis dans ces accidents restera vraisemblablement incertain en raison du fait que cette question est difficile à étudier. La consommation de cannabis a été étudiée lors d’enquêtes portant sur les chauffeurs de camion[120], les conducteurs australiens[121], les victimes de collision routière[122], les victimes d’homicide et de décès au volant d’un véhicule automobile[123], [124], ainsi que les patients victimes d’un traumatisme[125]. La fréquence de la détection de cannabinoïdes variait entre 6 et 34 pour 100. Les concentrations sanguines de cannabinoïdes n’indiquent pas si un conducteur ou un piéton était intoxiqué par le cannabis au moment de l’accident, et un grand nombre de conducteurs dont le sang contenait des cannabinoïdes étaient également intoxiqués par l’alcool au moment de l’accident[126].

 

Des facteurs autres que la performance psychomotrice contribuent également au danger des drogues au volant. Signalons le fait que les consommateurs prennent plus volontiers des risques lorsqu’ils sont intoxiqués; les données disponibles indiquent que ce facteur est réduit lors d’une intoxication au cannabis, alors que l’intoxication à l’alcool accroît uniformément la prise de risques[127], [128], [129]. Le fait que le cannabis soit rarement détecté seul lors d’un accident mortel concorde avec les données épidémiologiques selon lesquelles le cannabis est le plus souvent consommé en association avec l’alcool[130][131],[132]. Les effets distincts de l’alcool et du cannabis sur le déficit psychomoteur et la performance au volant sont approximativement additifs[133][134], et ce fait devrait être souligné dans les programmes de sensibilisation à propos de la consommation de cannabis et la conduite d’un véhicule.

 

II.3 Effets génétiques et effets sur la reproduction et la grossesse

Une augmentation du taux d’anomalies chromosomiques, principalement des fractures et des translocations chromosomiques, a été observée chez les fumeurs de marijuana[135]. Les transformations au niveau cellulaire étaient réversibles lors des essais cliniques[136]. L’importance clinique de ces observations est controversée, en raison notamment du fait que des transformations analogues peuvent survenir chez des personnes consommant tous les jours des médicaments vendus sur ordonnance[137], [138]. L’étude de 1997 de l’Organisation mondiale de la santé sur le cannabis indique que les effets sur la concentration de testostérone, d’œstrogène et de prolactine dans le plasma observés lors d’expériences animales n’avaient pas été reproduits de façon non équivoque lors d’essais cliniques faisant appel à des sujets humains. Chez les femmes, le cannabis entraînait une baisse du taux d’hormone folliculo‑stimulante (FSH) et d’hormone lutéinisante (LH) et pouvait agir sur le cycle menstruel, même si ces effets sont de toute évidence réversibles et disparaissent après l’interruption de la drogue[139], [140].

 

Grossesse

La bonne solubilité lipidique des cannabinoïdes leur permet de traverser facilement la barrière placentaire, et ils peuvent se retrouver chez le fœtus quelques minutes après la consommation. Des expériences animales portant sur les effets de la consommation de cannabis pendant la grossesse ont donné des résultats variables. Une étude d’envergure portant sur 12 000 femmes, dont 11 pour 100 consommaient de la marijuana, a mis en évidence une diminution des périodes de gestation, un allongement de la période d’accouchement, un faible poids de naissance et un taux plus élevé de malformations[141][142]. L’incidence du cannabis sur le poids de naissance est cependant modeste par rapport aux effets de l’inhalation de fumée de cigarette pendant la grossesse. En plus de ces aspects physiques, on ne peut exclure la possibilité que le cannabis agisse sur le comportement et les fonctions cognitives (p. ex., capacité d’apprentissage) de l’enfant. En conséquence, l’usage de cannabis pendant la grossesse devrait être restreint de façon aussi systématique que la consommation d’alcool et de tabac[143], [144].

 

L’étude de 1999 du Bureau du contrôle des drogues et de la prévention du crime (BCDPC) des Nations Unies sur les effets du cannabis sur la santé conclut que les constatations des études épidémiologiques sur l’effet du cannabis sur le développement humain sont variables pour un certain nombre de raisons. En premier lieu, comme les effets nuisibles sur la reproduction et la consommation importante de cannabis pendant la grossesse sont deux phénomènes relativement rares, de gros échantillons sont nécessaires pour déceler les effets nocifs sur le développement fœtal, et un grand nombre des études réalisées n’avaient pas suffisamment d’envergure.

 

De plus, la stigmatisation associée aux drogues illicites, plus particulièrement pendant la grossesse, peut nuire à l’honnêteté des déclarations et compliquer le problème habituel lié au fait qu’on ne tente généralement pas de déterminer à quel stade de la grossesse les femmes sont interrogées sur leur consommation de drogues, soit au début de la grossesse, vers la fin ou même après la naissance[145]. Si une proportion importante des utilisateurs de cannabis sont classés à tort comme des non‑utilisateurs, le lien entre la consommation de cannabis et les effets indésirables seront atténués, et il faudra avoir recours à des échantillons encore plus importants pour permettre leur détection[146].

 

Troisièmement, même avec de gros échantillons, des difficultés surgissent dans l’interprétation des associations observées entre les issues défavorables de la grossesse et la consommation de cannabis, étant donné que les utilisatrices de cannabis sont plus nombreuses à consommer du tabac, de l’alcool ou d’autres drogues illicites pendant leur grossesse. Il y a également d’autres différences par rapport aux non‑utilisatrices (p. ex., classe sociale, scolarité, alimentation) qui contribuent à accroître le risque d’issue défavorable de la grossesse[147]. Malgré ces difficultés, les résultats sont raisonnablement constants et indiquent que la consommation de cannabis pendant la grossesse est associée à une réduction du poids[148] et de la taille à la naissance. Cette association a été observée dans les meilleures études contrôlées et a persisté après contrôle statistique des variables confusionnelles possibles[149]. L’effet est cependant restreint et ne peut être attribué de façon non équivoque au cannabis plutôt qu’à la consommation d’alcool ou de tabac pendant la grossesse.

 

Les constatations ayant trait aux rapports entre le cannabis et les anomalies congénitales sont encore plus discutables. Quatre études n’ont indiqué aucune augmentation du taux d’anomalies congénitales majeures chez les enfants dont la mère consommait du cannabis[150], [151], [152], [153]. Une étude a mis en évidence un risque cinq fois plus élevé d’apparition chez les enfants de caractéristiques apparentées à celles du syndrome d’alcoolisme fœtal lorsque la mère avait déclaré consommer du cannabis[154], mais l’étude n’a pu démontrer aucun rapport entre la consommation autodéclarée d’alcool et les caractéristiques du syndrome d’alcoolisme fœtal. Ce phénomène est doublement surprenant en raison de l’existence d’autres données sur les effets nocifs de l’alcool et du fait que les données épidémiologiques indiquent que la consommation de cannabis et la consommation d’alcool sont associées[155]. C’est l’étude de Zuckerman et al. qui illustre le mieux l’incapacité d’établir l’existence d’un risque accru de malformations congénitales chez les femmes ayant consommé du cannabis pendant la grossesse. Elle portait sur un vaste échantillon de femmes dont la consommation importante de cannabis a été vérifiée par analyse d’urine. On a observé un faible taux d’anomalies congénitales parmi les utilisatrices de cannabis, et rien n’indiquait une augmentation par rapport aux sujets témoins. Mais compte tenu de l’incertitude, il ne serait pas judicieux d’exclure la possibilité que le cannabis cause des anomalies congénitales tant que des études d’envergure mieux contrôlées n’auront pas été réalisées.

 

De façon générale, on ne sait pas encore avec certitude si l’habitude de fumer du cannabis pendant la grossesse provoque ou non une faible augmentation du risque d’anomalies congénitales. Il y a certaines preuves de ces effets chez les animaux, même si les études faisaient généralement appel à des doses très élevées administrées par voie orale. Les rares études menées chez les êtres humains ont généralement, mais pas toujours, produit des résultats nuls[156], [157]. Des données donnent à penser que les nourrissons ayant été exposés in utero au cannabis peuvent éprouver des effets transitoires au plan du comportement et du développement pendant les quelques mois suivant la naissance[158], [159]. Trois études indiquent un risque accru de certaines formes de cancer infantile (leucémie, rhabdosarcome et astrocytome) chez des enfants dont la mère avait déclaré avoir consommé du cannabis pendant sa grossesse[160]. Aucune de ces études ne visait expressément à examiner le lien éventuel entre ces cancers et la consommation de cannabis qui, dans chaque cas, était l’une des nombreuses variables confusionnelles possibles mesurées. La répétition de ces études serait en effet souhaitable.

 

Des dizaines d’études ont comparé des nouveau‑nés dont la mère avait consommé du cannabis pendant la grossesse à ceux de femmes abstinentes. Elles ont porté sur les différences de poids à la naissance, la taille à la naissance, la circonférence de la tête, la circonférence de la poitrine, l’âge gestationnel, le développement neurologique et les anomalies physiques. La majorité de ces études n’ont pu établir aucune différence entre les bébés exposés au cannabis pendant la période prénatale et ceux n’ayant pas subi d’exposition[161].

 

En examinant des enfants plus vieux en vue de déceler les effets d’une exposition prénatale au cannabis, une étude chez des enfants de un an n’a établi aucune différence entre les bébés exposés ou non au cannabis pour diverses mesures : santé, tempérament, personnalité, habitudes de sommeil, habitudes alimentaires, capacités psychomotrices, développement physique et fonctions mentales[162]. Lors de deux études, l’une sur des enfants de trois ans[163] et l’autre sur des enfants de quatre ans[164], l’exposition prénatale au cannabis n’a eu aucun effet sur les notes globales au test de quotient intellectuel.

 

Depuis 1978, le psychologue Peter Fried et ses collègues ont recueilli des données longitudinales sur l’exposition prénatale au cannabis, dans le cadre de l’Ottawa Prenatal Prospective Study (OPPS). Au cours des années, les chercheurs ont administré des centaines de tests au même groupe d’enfants, évaluant ainsi leur développement physique, leurs capacités psychomotrices, leur adaptation affective et psychologique, leurs fonctions cognitives, leurs capacités intellectuelles et leur comportement. Dans toutes les études de l’OPPS et pour tous les tests administrés, les chercheurs n’ont constaté que très peu de différences entre les enfants exposés et non exposés au cannabis[165]. John P. Morgan et Lynn Zimmer, dans leur ouvrage intitulé « Marijuana Myths, Marijuana Facts : A review of the scientific evidence », indiquent que malgré les remarquables similitudes entre les enfants ayant pour mère une utilisatrice ou une non‑utilisatrice de cannabis, les chercheurs de l’OPPS soulignent constamment dans leurs rapports les constatations négatives occasionnelles. Fried estime que ces constatations sous‑estiment le caractère nocif des expositions prénatales au cannabis et fait observer que « des mesures plus sensibles sont nécessaires ». D’autres rapports indiquant des conséquences néfastes, fondés sur l’échantillon de l’OPPS, qui comprend aujourd’hui moins de 30 enfants exposés au cannabis, pourraient quand même être publiés malgré le fait que, selon Fried, les conséquences d’une exposition prénatale à la drogue diminuent généralement au fur et à mesure que l’enfant vieillit[166].

 

Selon Fried, l’exposition prénatale à la drogue entraîne une variation de 8 pour 100 ou moins dans la note obtenue par l’enfant lors des tests cognitifs et de développement, et cette estimation s’applique à l’alcool, au tabac et au cannabis réunis[167]. Dans la grande majorité des études, le cannabis jouait un rôle moindre que l’alcool ou le tabac[168]. De plus, les constatations diffèrent d’une étude à l’autre et ne font ressortir aucune relation cohérente entre un effet nuisible pour le fœtus et le moment de l’exposition ou le degré d’exposition au cannabis.

 

Hormones sexuelles

En 1974, Robert Kolodny et ses collègues ont signalé que les utilisateurs fréquents de cannabis présentaient des taux de testostérone plus faibles que les utilisateurs occasionnels[169]. Par la suite, ces chercheurs ont indiqué une réduction temporaire de la testostérone chez les hommes immédiatement après la consommation de cannabis par inhalation[170]. Dans un bon nombre d’autres études, par contre, les chercheurs n’ont constaté aucune diminution de la testostérone chez les hommes, après la consommation par inhalation de cannabis, même à des doses très élevées[171]. De plus, les études portant sur des hommes provenant de la population générale n’ont pu mettre en évidence aucune différence entre les niveaux de testostérone chez les utilisateurs et les non‑utilisateurs de cannabis[172].

 

Après avoir étudié l’incidence du cannabis sur la quantité de sperme et la qualité de ce dernier, Kolodny a indiqué dans son étude de 1974 que les utilisateurs fréquents de cannabis présentaient une numération des spermatozoïdes plus faible que les utilisateurs occasionnels. Cette étude ne tenait toutefois pas compte de l’activité sexuelle dans les jours précédant l’examen, facteur qui influe sur les concentrations de spermatozoïdes[173]. Dans une autre étude, des hommes passaient trente jours dans un laboratoire fermé où ils fumaient jusqu’à vingt cigarettes de cannabis par jour. Même si une certaine diminution de la concentration et de la motilité des spermatozoïdes a été décelée, les valeurs ne dépassaient pas l’écart normal. Les légères différences qui se sont manifestées sont disparues après la fin de l’expérience[174].

 

Lors d’une étude en laboratoire visant à doser les hormones sexuelles féminines après une administration de cannabis, certains sujets ont présenté des concentrations plus faibles de prolactine, mais cet effet était de courte durée et les concentrations n’étaient jamais sous la normale[175]. Plus récemment, une étude portant sur des femmes appartenant à la population générale n’a pu mettre en lumière aucun effet du cannabis sur une ou plusieurs hormones, même chez des utilisatrices fréquentes de doses élevées[176].

 

Chez des animaux mâles et femelles, une seule dose importante de THC avait davantage d’incidence sur les hormones sexuelles que des administrations répétées. Lorsque des animaux sont exposés au THC pendant des semaines ou des mois, une tolérance apparaît et les effets du cannabis s’atténuent. Lors d’une étude réalisée chez des primates femelles, les taux d’hormones et les cycles d’ovulation ont été supprimés au début, mais sont revenus à la normale après l’administration continue de doses quotidiennes de THC[177].

 

Il n’y a aucune donnée convaincante mettant en rapport l’infertilité et la consommation de cannabis chez les humains. Lors d’une enquête, les femmes qui consultaient un professionnel pour un problème d’infertilité affichaient des taux d’utilisation de cannabis plus élevés qu’un échantillon apparié de femmes fertiles. Toutefois, la différence était légère (61 pour 100 contre 53 pour 100), et même encore plus réduite lorsque les chercheurs tenaient compte des facteurs reliés aux habitudes de vie associés à l’infertilité[178]. Lors d’une étude récente, les chercheurs n’ont établi aucune association entre la consommation de cannabis et l’interruption précoce de la grossesse[179].

 

Il n’y a aucune étude épidémiologique indiquant que les hommes qui consomment du cannabis présentent des taux d’infertilité plus élevés que les hommes qui n’en consomment pas. Il n’y a pas non plus de données mettant en lumière une diminution de la capacité de se reproduire chez les hommes dans les pays où la consommation de cannabis est courante[180], [181]. Il est possible que le cannabis provoque l’infertilité chez les hommes ayant déjà une numération réduite des spermatozoïdes. Il est cependant probable que les hommes qui consomment régulièrement du cannabis acquièrent une tolérance aux effets hormonaux du cannabis.

 

II. 4 Effets sur le système immunitaire

Des expériences animales et des cultures cellulaires ont révélé que les cannabinoïdes avaient une action sur les lymphocytes B et T (p. ex., receptivité accrue aux infections), même si ces effets n’étaient pas prononcés, étaient entièrement réversibles et n’étaient induits qu’à des concentrations très élevées dépassant celles auxquelles les personnes ont recours pour obtenir des effets psychotropes[182], [183], [184]. Le système immunitaire humain est relativement résistant aux effets d’immunodépresseurs des cannabinoïdes, et les recherches réalisées jusqu’ici appuient l’utilisation thérapeutique du delta‑9‑THC, même chez des patients dont le système immunitaire a été affaibli par d’autres pathologies (sida, cancer).

 

Dans son étude de 1999 sur les effets du cannabis sur la santé, la BCDPC des Nations Unies fait observer que le THC peut produire des altérations dans le métabolisme cellulaire et la synthèse de l’ADN in vitro[185], et que la fumée du cannabis est mutagène in vitro et in vivo, et qu’elle pourrait donc être carcinogène[186]. Ces données indiquent qu’un risque probable pour la santé associé à l’habitude de fumer du cannabis est l’apparition d’un cancer après une exposition prolongée à la fumée du cannabis, aux sièges où l’exposition est maximale, c’est‑à‑dire les poumons et le tractus aéro‑digestif supérieur. Il y a également des données indiquant que les cannabinoïdes entravent les systèmes immunitaires à médiation cellulaire et humorale (liquides corporels) chez les rongeurs, et qu’ils réduisent la résistance aux infections par les bactéries et les virus. D’autres données laissent entendre que les composantes non cannabinoïdes de la fumée du cannabis entravent le fonctionnement des macrophages alvéolaires, qui constituent la première ligne du système de défense de l’organisme, dans les poumons. La pertinence de ces données pour la santé des êtres humains est incertaine : des doses élevées de THC ont souvent été administrées lors des études animales, et la difficulté d’extrapoler les effets obtenus à ces doses à celles utilisées par les humains se complique de la possibilité qu’une tolérance apparaisse à l’égard de ces effets[187].

 

Les données expérimentales et cliniques limitées sur les effets immunitaires chez les humains sont variables, les effets néfastes mis en lumière dans un petit nombre des premières études n’ayant pu être reproduits lors des travaux ultérieurs[188]. À l’heure actuelle, rien ne permet de conclure que la consommation de cannabinoïdes prédispose les humains à une dysfonction immunitaire, comme pourrait l’indiquer le nombre réduit ou l’atteinte des fonctions des lymphocytes T, des lymphocytes B ou des macrophages, ou la baisse des concentrations d’immunoglobuline.

 

Il n’y a aucune donnée épidémiologique indiquant des taux accrus de maladies infectieuses chez les gros utilisateurs chroniques de cannabis, analogues aux écarts observés chez les jeunes hommes homosexuels en bonne santé, au début des années 1980, au moment où le sida a été caractérisé. Deux études prospectives réalisées chez des hommes homosexuels infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ont révélé que le cannabis n’était pas associé à des risques accrus d’évolution vers le sida[189]. Vu que le cannabis est consommé depuis longtemps, à grande échelle, par les jeunes adultes dans les sociétés occidentales, l’absence d’épidémie de maladies infectieuses rend peu probable le fait que l’habitude de fumer du cannabis entraîne une atteinte du système immunitaire.

 

La possibilité qu’une consommation importante et chronique entraîne un déficit immunitaire mineur est plus difficile à exclure. Ces effets se manifesteraient par de légères augmentations de l’incidence de maladies bactériennes et virales courantes chez les utilisateurs chroniques de cannabis. Une étude épidémiologique récente menée par Polen et al.[190], qui visait à comparer l’utilisation des services de santé par les « non‑fumeurs » et les « fumeurs quotidiens de cannabis seulement », indique une légère augmentation chez les fumeurs de cannabis du taux de présentation de troubles respiratoires. Il s’agit toutefois d’une simple indication, étant donné que les troubles respiratoires infectieux et non infectieux ont été regroupés pour l’étude. L’observation selon laquelle les cannabinoïdes entraînent un léger déficit immunitaire jetterait donc le doute sur la valeur thérapeutique des cannabinoïdes chez les patients immunodéprimés, notamment ceux qui reçoivent une chimiothérapie en raison d’un cancer ou qui sont atteints du sida. Les patients sidéens qui consomment du cannabis courent en fait un risque accru de contracter l’affection pulmonaire appelée aspergillose. Cette maladie, provoquée par des spores fongiques qui contaminent parfois le cannabis conservé dans des conditions inadéquates[191], n’a été signalée que chez des fumeurs présentant un trouble de l’immunité. L’analyse rigoureuse des stocks afin d’y détecter la présence de spores d’Aspergillus et d’autres contaminants permettrait d’accroître la sûreté du cannabis pour les patients atteints du sida.

III. Effets psychologiques du cannabis

III.1 Effets sur le comportement humain et les fonctions du système nerveux central

Le cannabis et le cerveau

En ayant recours aux techniques modernes d’imagerie cérébrale, notamment la tomodensitométrie, les chercheurs n’ont pu mettre en évidence aucune lésion cérébrale chez des êtres humains qui consommaient du cannabis[192], [193], même chez des sujets qui fumaient en moyenne neuf cigarettes de cannabis par jour. Les tracés d’ondes cérébrales réalisés à l’aide des tests standard d’électroencéphalographie (EEG) chez des utilisateurs et des non‑utilisateurs de cannabis ne peuvent être distingués à l’examen visuel[194]. Grâce à une analyse quantitative produite par ordinateur, un groupe a cependant établi des différences dans la distribution de certaines fréquences d’ondes cérébrales entre les gros utilisateurs de cannabis et les utilisateurs occasionnels[195], différences dont la signification est inconnue. Par le biais d’une technique d’EEG spécialisée, les chercheurs ont également mesuré l’amplitude d’une forme d’onde cérébrale particulière (P300), en réponse à des stimuli auditifs et visuels. Une étude a mis en évidence de légères anomalies dans ce « potentiel évoqué cognitif » (PEC) chez les utilisateurs chroniques de cannabis[196]. Toutefois, dans la seule étude PEC faisant appel à des sujets en bonne santé au point de vue médical et psychiatrique et ayant établi des mécanismes de contrôle pour l’âge, les chercheurs n’ont constaté aucune différence entre les réactions au PEC chez les utilisateurs chroniques et les non‑utilisateurs de cannabis[197].

 

Effets cognitifs

Les données disponibles indiquent que même l’utilisation importante et prolongée de cannabis n’entraîne aucune atteinte grave ou débilitante des fonctions cognitives[198][199]. Rien n’indique, par exemple, que le cannabis produit une atteinte cognitive semblable à celle que l’on retrouve chez les gros buveurs chroniques d’alcool. Si tel était le cas, les recherches réalisées jusqu’ici l’auraient révélé[200]. Il y a cependant certains signes cliniques et expérimentaux indiquant que la consommation prolongée de cannabis peut entraîner une atteinte plus subtile des fonctions cognitives supérieures de la mémoire, de la capacité d’attention et d’organisation et de l’intégration de l’information complexe[201][202]. Les données semblent montrer que plus la période de consommation de cannabis est longue, plus le déficit cognitif est prononcé[203]. Il reste à déterminer dans quelle mesure ces atteintes ont une incidence sur le fonctionnement quotidien et si elles régressent après une période prolongée d’abstinence du cannabis.

 

L’hypothèse selon laquelle la consommation chronique importante de cannabis peut provoquer des transformations marquées de la structure cérébrale découle d’une seule étude mal contrôlée indiquant que les utilisateurs de cannabis présentaient une hypertrophie des ventricules cérébraux[204]. Depuis lors, un certain nombre d’études mieux contrôlées, faisant appel à des méthodes plus poussées de recherche, n’ont jamais pu mettre en évidence une transformation structurelle dans le cerveau des utilisateurs à long terme faisant une forte consommation de cannabis[205], [206], [207]. Ces résultats négatifs concordent avec les données selon lesquelles tous les effets cognitifs de l’utilisation chronique du cannabis sont subtils, et donc peu susceptibles de se manifester sous forme de transformations prononcées de la structure du cerveau.

 

Même si les études expérimentales ont permis de déceler de nombreux effets découlant de l’administration de cannabis, il est difficile de prévoir comment et dans quelle mesure ces effets pourraient perturber la vie courante, plus particulièrement chez des sujets naïfs. L’expérience antérieure du cannabis pourrait peut‑être atténuer ces effets aigus par le biais de divers mécanismes de tolérance, ou même provoquer une réponse exagérée, par rapport aux utilisateurs naïfs, imputable à une toxicité accumulée. Même si le recours à des consommateurs de cannabis naïfs est souhaitable au plan expérimental, il peut être interdit pour des raisons éthiques.

 

Un certain nombre de facteurs non pharmacologiques peuvent moduler les effets du cannabis, et ces facteurs sont souvent non contrôlés, non signalés ou non standardisés dans les recherches expérimentales. La personnalité du sujet et son attitude à l’égard du cannabis, son expérience de tâches semblables aux tâches expérimentales, la variation du milieu physique et les conséquences (p. ex., récompenses) de la réalisation correcte des tâches expérimentales varient d’une étude à l’autre.

 

L’existence d’une substance naturelle apparentée aux cannabinoïdes dans le cerveau humain (anandamide) signifie que cette substance joue un certain rôle dans nos fonctions normales[208]. On a avancé que l’anandamide pourrait contribuer au mouvement ou à la coordination motrice[209], au sommeil[210] et à la modulation de l’attention[211].

 

Même si d’importants travaux de recherche sur les effets psychomoteurs et cognitifs du cannabis ont entraîné une plus grande sensibilisation aux effets fonctionnels de la consommation de cannabis, les mécanismes par lesquels ces effets fonctionnels sont produits restent en grande partie inconnus. Il y a lieu de mener d’autres travaux de recherche sur les mécanismes responsables des modifications du comportement provoquées par le cannabis.

 

Effets du cannabis sur la mémoire

Même si un bon nombre d’études réalisées avant et après 1981[212] ont établi que le cannabis peut agir sur la mémoire, ses effets sont généralement modérés, du moins par rapport à ceux d’autres drogues ayant une action sur le comportement[213]. Le rappel libre, au cours duquel des éléments doivent être mémorisés et évoqués, est souvent perturbé en présence de cannabis, le principal problème étant souvent l’ajout de nouveaux éléments. Les quelques études ayant permis d’évaluer la mémorisation de textes en prose ont généralement mis en lumière les effets délétères provoqués par le cannabis. Les effets du cannabis sur les épreuves de reconnaissance et des paires associées étaient cependant variables.

 

De façon générale, lorsqu’une chose est apprise, son rappel n’est guère affecté par le cannabis, si ce dernier n’est présent que pendant le rappel. Même si les effets du cannabis sur la mémoire semblent modestes, on ne sait pas très bien dans quelle mesure le degré de difficulté de la tâche de mémorisation détermine l’ampleur des effets découlant du cannabis. Quelques études ont été réalisées en vue d’évaluer cette variable dans diverses conditions de dosage du cannabis.

 

On ne sait pas très bien non plus comment les conséquences de la performance peuvent moduler les effets du cannabis sur celle-ci. Par exemple, une récompense pécuniaire accrue pourrait‑elle entraîner une diminution correspondante des inconvénients provoqués par le cannabis? Les premiers travaux[214] ont indiqué que les conséquences de la performance pouvaient effectivement moduler les effets du cannabis, mais cette variable semble avoir été en grande partie ignorée au cours des dernières années.

 

Au cours des trente dernières années, les chercheurs n’ont pu mettre en évidence, tout au plus, que des différences cognitives mineures entre les utilisateurs chroniques de cannabis et les non‑utilisateurs, et ces résultats varient considérablement d’une étude à l’autre[215]. À la lumière de ces données, il ne semble pas que la consommation prolongée de cannabis porte atteinte de manière permanente et significative aux capacités intellectuelles. Même les études animales, qui mettent en lumière une altération de la mémoire à court terme et des capacités d’apprentissage à des doses très élevées de THC, n’ont pu établir la présence d’une atteinte permanente[216][217].

 

S.A. Deadwyler[218] a émis l’hypothèse que les cannabinoïdes endogènes (synthétisés dans le cerveau) participent à l’élimination ou à l’oubli sélectifs de certaines informations à l’étape de l’encodage de la mémoire à court terme, et que les cannabinoïdes exogènes (p. ex. le THC) se substituent à la fonction normale des cannabinoïdes endogènes en perturbant l’encodage de l’information lorsqu’il n’est pas approprié ou avantageux de le faire. Les neurotransmetteurs et les peptides qui déterminent notre comportement sont dans un équilibre fragile, et tout surplus ou toute déplétion entraîne généralement une dysfonction. Lors d’une consommation à long terme de cannabis, la liaison continue ou prolongée aux récepteurs cannabinoïdes peut également altérer ses propriétés à long terme[219]. Ces mécanismes physiologiques et les interactions entre le cannabis ingéré, l’anandamide et le récepteur cannabinoïde doivent être élucidés.

 

Des données convergentes indiquent que la dysfonction provoquée par la consommation chronique de cannabis touche les fonctions cognitives supérieures qui semblent dépendre des lobes frontaux. Ces fonctions sont importantes pour organiser, manipuler et intégrer une variété d’informations, ainsi que pour structurer et distinguer les événements dans la mémoire[220].

 

D’ici à ce que de meilleures mesures aient été élaborées en vue d’étudier les dysfonctions subtiles provoquées par l’utilisation chronique de cannabis, ce dernier peut être considéré comme une moindre menace pour les fonctions cognitives que d’autres substances psychoactives comme l’alcool.

 

Effets du cannabis sur l’appétit

Dans des études préliminaires réalisées par Foltrin et ses collègues sur les effets du cannabis pris par inhalation sur la consommation alimentaire, les sujets vivaient dans un laboratoire résidentiel et s’adonnaient à des activités structurées de travail ainsi qu’à des activités sociales. L’analyse des données a révélé que l’augmentation de l’apport alimentaire était attribuable au nombre plus important d’occasions de manger et était limitée aux périodes de socialisation et à la consommation de collations. Les auteurs ont supposé que les effets sociaux interactifs ont pu jouer un rôle dans l’augmentation observée de la consommation d’aliments.

 

Lors d’une étude de suivi réalisée par Foltrin et ses collègues[221], les sujets fumaient un placebo ou du cannabis actif deux fois par jour dans leur chambre personnelle, et deux fois par jour dans leur « secteur d’échanges sociaux ». Le fait de fumer des cigarettes comportant du cannabis actif augmentait la consommation alimentaire pendant les périodes passées en privé et en société. Le taux de changement le plus important dans l’apport calorique survenait lors des périodes en société pour la majorité des sujets. Le fait de fumer du cannabis a presque doublé le nombre d’occasions de prendre une collation, à la fois au cours des périodes passées en privé et en société, sans modifier le nombre d’occasions de repas, et l’augmentation de l’apport calorique s’expliquait principalement par ces occasions de collation. Les auteurs ont conclu que c’était vraisemblablement un effet relié à la dose plutôt qu’un effet social qui restreignait les hausses de la consommation alimentaire aux périodes de socialisation dans leur première étude.

 

Même si plusieurs études ont indiqué que le cannabis accroît la consommation alimentaire, les rapports établissant que l’« appétit », c’est‑à‑dire le niveau de la faim autodéclaré, augmente de façon analogue sont moins nombreux et moins cohérents. Il est difficile de déterminer s’il y a vraiment une dissociation entre la consommation accrue d’aliments provoquée par le cannabis et les niveaux de la faim autodéclarée, peu d’études ayant évalué explicitement ces deux variables[222].

 

Syndrome amotivationnel

Des états psychotiques aigus réversibles ont été documentés dans certains cas exceptionnels après consommation de cannabis, mais l’existence d’un « syndrome amotivationnel », décrit pour la première fois dans la documentation spécialisée en 1968, n’a jamais été confirmée. L’expression était utilisée pour décrire les changements d’attitude et de personnalité, la négligence touchant l’apparence personnelle et le désintérêt général affichés par les utilisateurs chroniques de cannabis, même si elle est aujourd’hui considérée désuète et non caractéristique de la consommation de cannabis[223][224].

 

Il est très difficile, voire impossible, d’établir un lien de causalité direct et exclusif entre les conséquences hypothétiques de l’utilisation chronique de cannabis et la drogue elle‑même. Par exemple, les études qui ont cherché à relier le décrochage scolaire à un âge précoce et la consommation de cannabis ont généralement révélé que c’est plutôt les antécédents familiaux, les rapports de l’enfant avec ses parents pendant ses années d’école, les valeurs sociales, etc. qui incitaient l’enfant à abandonner l’école[225].

 

Les données se rapportant au « syndrome amotivationnel » chez les adultes se composent principalement d’études de cas et de rapports d’observations (p. ex., [226][227]). Les quelques études contrôlées, menées en laboratoire et sur le terrain, n’ont pas fourni de preuves convaincantes de l’existence de ce syndrome[228][229]. La valeur des études négatives sur le terrain est limitée par la petite taille et les caractéristiques socio‑démographiques limitées des échantillons, alors que la valeur corroborative des études en laboratoire est restreinte par la brièveté des périodes de consommation de drogue, le fait que les volontaires étaient jeunes et en bonne santé, ainsi que les demandes minimales adressées aux volontaires en laboratoire sur le plan de la motivation[230].

 

Des données limitées appuient la présence d’un syndrome amotivationnel chez les adolescents. La consommation de cannabis semble accroître le risque d’une interruption des études secondaires et d’une certaine instabilité au plan de l’emploi chez les jeunes adultes[231]. La force apparente de ces associations dans les études transversales[232] peut avoir été exagérée, car les adolescents les plus susceptibles de consommer du cannabis ont des aspirations scolaires plus modestes et un rendement scolaire plus faible avant de consommer du cannabis, par rapport à leurs camarades qui n’en consomment pas[233].

 

Certaines données indiquent qu’une consommation lourde de cannabis a des effets nuisibles sur la formation de la famille, la santé mentale et la participation à des crimes reliés à la drogue[234]. Dans chaque cas, cependant, les associations apparemment fortes révélées par les données transversales sont beaucoup plus modestes dans les études longitudinales après contrôle statistique pour tenir compte de l’association entre le cannabis et d’autres caractéristiques préexistantes permettant de prévoir de façon indépendante ces effets nuisibles.

 

Des chercheurs canadiens ont conçu une étude de simulation économique (dans laquelle les sujets travaillaient pour des jetons qui pouvaient être échangés contre du cannabis) afin d’évaluer l’incidence du cannabis sur la motivation. Ils ont constaté que les sujets travaillaient de façon moins efficace dans la période suivant immédiatement le moment où ils étaient autorisés à fumer du cannabis. Toutefois, leur productivité augmentait rapidement et dépassait les niveaux obtenus pendant la période d’abstinence. Même si les sujets consommant la plus grande quantité de cannabis consacraient la période la plus courte au travail, ils n’étaient pas dans l’ensemble moins productifs, étant donné que pendant qu’ils travaillaient, ils travaillaient plus fort. De plus, pendant la période de consommation la plus élevée de cannabis, les sujets ont organisé une grève et négocié avec succès avec les chercheurs une augmentation de salaire. Par la suite, ils ont travaillé encore plus fort[235][236].

 

III.2 Dépendance et tolérance

Le cannabis peut entraîner une dépendance psychologique. Selon les estimations, environ la moitié des gros utilisateurs acquièrent une dépendance de ce type[237]. Lors d’une étude réalisée en Allemagne, un répondant sur cinq a admis avoir consommé fréquemment ou très fréquemment une quantité de cannabis supérieure à celle qu’il voulait utiliser[238]. La tendance à acquérir une dépendance physique n’est que faible, ce qui a été établi lors d’expériences animales consistant à administrer un antidote (antagoniste du récepteur SR 141716A) après administration chronique de cannabis et à observer les symptômes de sevrage[239]. Un sevrage brutal chez des sujets humains après une consommation quotidienne lourde entraîne des symptômes de sevrage neuro-végétatifs, notamment des nausées, de la transpiration, des tremblements, une insomnie et une perte d’appétit[240][241]. Ces symptômes régressent après une nouvelle administration de cannabis, observation qui corrobore l’acquisition d’une dépendance[242].

 

Le profil de dépendance est classé par l’Organisation mondiale de la santé comme un type distinct de dépendance appelée dépendance de type cannabinoïde. L’apparition d’une tolérance est associée à des transformations pharmacodynamiques. L’administration chronique de THC réduit en fait le nombre de sites de liaison des récepteurs[243], même si ce phénomène semble réversible[244]. La tolérance à l’égard des effets fonctionnels et psychologiques du THC observée lors des expériences animales a également été établie chez les êtres humains, mais elle n’incite pas le consommateur à accroître la dose de cannabis[245][246].

 

L’acquisition d’une tolérance a été clairement établie en ce qui a trait aux sautes d’humeur, à l’augmentation du rythme cardiaque et à l’atteinte des fonctions psychomotrices. Les circonstances dans lesquelles la tolérance et la dépendance apparaissent, c’est-à-dire à des doses élevées de THC pendant une longue période, ne correspondent pas à l’utilisation récréative largement répandue du cannabis, et c’est pourquoi ces propriétés du cannabis ne constituent pas nécessairement un problème grave.

 

L’existence d’un syndrome de dépendance au cannabis chez certaines personnes ayant une consommation importante et prolongée peut être déduite à partir des données sur la prévalence et des caractéristiques des personnes qui demandent l’aide d’un professionnel pour renoncer au cannabis, des études d’observation des problèmes déclarés par les consommateurs à long terme de cannabis faisant partie d’échantillons non traités, et des recherches cliniques sur la validité du syndrome de dépendance au cannabis figurant dans le « Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux », 3e édition (DSM‑III‑R) (American Psychiatric Association, 1987) et d’autres systèmes de classification.

 

Les études sur les critères diagnostiques de la dépendance à une substance appuient directement la validité d’un syndrome de dépendance au cannabis. Kosten et al.[247] ont tenté de déterminer dans quelle mesure les troubles de dépendance à une substance psychoactive figurant dans le DSM‑III‑R pour l’alcool, le cannabis, la cocaïne, les hallucinogènes, les opiacés, les sédatifs et les stimulants constituaient des syndromes. Les données concordaient en faveur d’un syndrome unidimensionnel de dépendance pour l’alcool, la cocaïne et les opiacés. Les résultats étaient plus équivoques dans le cas du cannabis. Une analyse des composantes principales (ACP) a indiqué que la dépendance au cannabis était tridimensionnelle : (1) compulsion – tel qu’indiqué par la réduction des activités sociales attribuable à la consommation de la drogue, la préoccupation à l’égard de cette consommation, l’abandon des autres intérêts et une consommation plus grande que souhaité; (2) incapacité à s’arrêter – tel qu’indiqué par l’incapacité de réduire sa consommation, la reprise rapide après une période d’abstinence et la tolérance aux effets de la drogue; (3) sevrage – tel qu’indiqué par les symptômes de sevrage, la consommation de cannabis pour soulager les symptômes de sevrage et l’utilisation continue malgré les problèmes.

 

Ce sont les personnes qui consomment du cannabis quotidiennement pendant des périodes allant de quelques semaines à quelques mois qui risquent le plus de devenir dépendantes[248]. Lors de l’étude « Epidemiological Catchment Area (ECA) », qui comportait des entrevues directes auprès de 20 000 Américains dans cinq villes[249], environ la moitié de ceux qui consommaient une drogue illicite de façon quotidienne répondaient aux critères du DSM‑III touchant l’abus de substance ou la dépendance à une substance[250]. Kandel et Davis[251] ont évalué les risques de dépendance chez les personnes consommant presque quotidiennement du cannabis (selon des critères adaptés du DSM‑III) à un sur trois.

 

Les risques d’acquisition d’une dépendance chez les utilisateurs moins fréquents sont beaucoup moindres. Dans l’étude ECA, 20 pour 100 de ceux qui avaient utilisé une drogue illicite plus de cinq fois répondaient aux critères de consommation abusive et de dépendance, à un moment ou à un autre de leur vie. La « National Comorbidity Survey (NCS) », enquête réalisée dans la population entre 1990 et 1992 en vue d’évaluer la comorbidité (lien avec une pathologie) entre la consommation d’une substance et des troubles non reliés à la consommation, et d’effectuer d’autres comparaisons structurées du potentiel de dépendance du cannabis par rapport à celui d’autres drogues[252], a indiqué que les risques de dépendance au cannabis sont probablement davantage apparentés à ceux de l’alcool qu’à ceux du tabac et des opiacés.

 

III.3 Troubles psychotiques

Certaines données indiquent que des doses importantes de THC peuvent produire une psychose aiguë dans laquelle prédominent les symptômes suivants : confusion, amnésie, délire, hallucinations, anxiété, agitation et hypomanie (manie légère sans changement important du comportement). Les données principales proviennent de l’observation clinique de symptômes psychotiques chez de gros consommateurs de cannabis, symptômes qui apparaissent après une consommation particulièrement massive, semblent se rapporter à un syndrome et régressent rapidement après une période d’abstinence[253]. Les recherches épidémiologiques ont mis en lumière des données raisonnablement cohérentes, à partir d’études cas-témoins, d’études transversales et d’études prospectives, indiquant une association entre le cannabis et la schizophrénie. L’étude prospective de Andreasson et al.[254] a mis en lumière une relation dose-effet entre la fréquence de la consommation du cannabis à l’âge de 18 ans et les risques qu’un diagnostic de schizophrénie soit posé au cours des 15 années ultérieures. Ce rapport a été interprété par certains comme une preuve que la consommation chronique de cannabis pouvait déclencher la schizophrénie chez les sujets vulnérables[255][256].

 

D’autres se montrent plus sceptiques. Ils font observer que dans la seule étude prospective réalisée jusqu’ici[257], la consommation de cannabis n’était pas documentée au moment du diagnostic, qu’il était possible qu’elle ait été confondue avec l’utilisation d’amphétamine ou d’une autre drogue, et qu’il y avait lieu de se demander si l’étude pouvait distinguer de façon fiable la schizophrénie et les psychoses aiguës induites par le cannabis ou d’autres drogues[258]. Même si cette relation est causale, son importance au plan de la santé publique ne devrait pas être surestimée. Les conclusions d’Andreasson et al. indiquent que moins de 10 pour 100 des cas de schizophrénie sont attribuables au cannabis[259]. Compte tenu de la vraisemblance biologique, il est probable que le cannabis exacerbe les symptômes de schizophrénie et accélère l’apparition des troubles schizophréniques[260]. Toutefois, la diminution de l’incidence des cas traités rend peu vraisemblable le fait que le cannabis ait provoqué une schizophrénie qui ne serait pas apparue autrement[261].



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